Tradiţia îi atribuie Sfântului Nicodim de la Tismana şi întemeierea acestei mănăstiri, cunoscută azi sub numele de Gura Motrului. În acelaşi loc, Harvat Logofătul va înălţa o mănăstire înainte de 15 ianuarie 1515. De-a lungul timpului, locaşul s-a năruit şi a dispărut, astfel că actuala biserică a mănăstirii a fost zidită în timpul lui Matei Basarab, în anul 1653, de către Preda Brâncoveanu, bunicul voievodului Constantin Brâncoveanu, probabil pe urmele celei vechi. Sfântul locaş nu a fost terminat însă în totalitate, căci zugrăveala s-a realizat abia în anii 1702-1705, prin grija lui Constantin Brâncoveanu. În secolul al XVIII-lea, mănăstirea a cunoscut o perioadă de regres. Turcii au continuat să facă rău sfântului locaş, expediţiile de jaf venite din sudul Dunării (mai ales între 1719-1738, când Oltenia s-a aflat sub stăpânire habsburgică) ajungând adesea până la mănăstirea Gura Motrului). Nici după 1738, mănăstirea nu s-a bucurat de prea multă siguranţă, aşa cum arată un document  din 12 noiembrie 1792, potrivit căruia mănăstirea Gura Motrului avea depuse documentele moşiilor sale la mănăstirea Hurezi. Mai multe cutremure, incendii, dar şi implicarea în Revoluţia din 1821 au ruinat şi mai mult aşezământul. Între 1832-1858, stareţ al sfântului locaş a fost învăţatul arhimandrit Eufrosin Poteca. După secularizarea averilor mănăstireşti (1863), mănăstirea Gura Motrului a devenit simplă enorie a parohiei Gura Motrului. În 1892, un incendiu mistuie mare parte din catapeteasma bisericii (din lemn de tei, aurită). După mai multe reparaţii, în 1943, mănăstirea se redeschide, devenind aşezământ pentru călugăriţe. În 1960, ca urmare a aplicării Decretului nr. 410/1958, au fost date afară din obştea monahală aproape toate maicile. Chiar şi aşa, în perioada 1981-1989, Mitropolia Olteniei a executat o serie de lucrări de restaurare. În 1990, sfântul locaş se redeschide ca aşezământ pentru călugări.